Pharmacotherapy to Improve Cognitive Functioning After Acquired Brain Injury: A Meta-Analysis and Meta-Regression. Clinical pharmacology & therapeutics, 0, 1-17. 

Abstract

Cognitieve beperkingen, vaak voorkomende gevolgen na verkregen hersenletsel, hebben een significante invloed  op de revalidatie en kwaliteit van leven. Momenteel is er geen solide bewijs voor de inzet van farmacotherapie om het cognitief functioneren bij mensen met hersenletsel te verbeteren. Desondanks wordt off-label gebruik op grote schaal toegepast in de klinische praktijk. Dit onderzoek heeft als doel het beschikbare bewijsmateriaal voor de effecten van farmacologische middelen op het cognitief functioneren na hersenletsel te onderzoeken. De effecten werden berekend voor elk farmaceutisch middel en het neuromodulatorsysteem waarop de middelen gericht zijn. Cognitieve uitkomst metingen werden samengevoegd over de cognitieve domeinen. 

Het noradrenerge middel methylfenidaat toonde een klein, significant positief effect op het cognitief functioneren bij patiënten met traumatisch hersenletsel. Methylfenidaat bleek de cognitieve functies te verbeteren die verband houden met het uitvoerend geheugen, tempo van informatieverwerking, inhibitievermogen en de variëteit in het reageren. Het cholinerge geneesmiddel donepezil toonde een grote effectgrootte, zij het gebaseerd op een beperkt aantal onderzoeken. Voor andere middelen werden geen significante effecten waargenomen.

Deze meta-analyse ondersteunt het gebruik van methylfenidaat voor het verbeteren van het cognitief functioneren bij patiënten met traumatisch hersenletsel. Hoewel donepezil potentie lijkt te hebben, is hiervoor verder onderzoek nodig. 

Inleiding

Patiënten met hersenletsel worden vaak verwezen naar neurorevalidatie met als doel het herstel te optimaliseren, de gevolgen van het hersenletsel te beperken en om onafhankelijkheid in het dagelijks leven te vergroten. Cognitieve beperkingen komen vaak voor na hersenletsel en hebben een ingrijpend effect op het vermogen van de patiënt om goed betrokken te zijn bij de neurorevalidatie. 

Farmacotherapie is een effectieve behandelmethode gebleken bij verschillende psychiatrische en neurologische ziektebeelden, met als doel verbetering van het cognitief functioneren. Ook is het een veelbelovende behandeloptie voor cognitieve beperkingen als gevolg van traumatisch hersenletsel. Echter is de literatuur over de effectiviteit van farmacotherapie bij gebruik bij traumatisch hersenletsel niet volledig. Ondanks het gebrek aan solide bewijs en aanbevelingen in richtlijnen wordt farmacotherapie vaak gebruikt als een ‘off-label’ therapeutische interventie in de klinische praktijk om het cognitief functioneren van patiënten met hersenletsel te verbeteren. 

Dit onderzoek heeft als doel het beschikbare bewijs te onderzoeken over de effecten van farmacotherapie op de cognitieve beperkingen in de behandeling van patiënten met hersenletsel. 

Methode

Studies werden geïncludeerd als het een randomized controlled trial (RCT) of cross-over studie (XOT) betrof, waarin een farmacologisch onderzoek werd vergeleken met een interventie of een controleconditie (bestaande uit geen farmacologische behandeling of een placebobehandeling). Verder betroffen het studies waarin kinderen of volwassenen werden geïncludeerd met hersenletsel (bijvoorbeeld traumatisch hersenletsel of een beroerte). Studies  die de behandeling tijdens de acute fase (<24 uur) hebben gestart  werd niet geïncludeerd. De interventie moest bestaan uit farmacologische middelen die;

1. geregistreerd zijn bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en/of de Europese Medicines Agency (EMA), 
2. inwerken op het centrale zenuwstelsel door modulatie van één of meer neurotransmittersystemen, en 
3. gericht zijn op verbetering van het cognitief functioneren. 

Studies moesten cognitieve prestatie uitkomstmaten gebruiken die gestandaardiseerd zijn in een gezonde populatie of populatie met hersenletsel. Studies die primair gericht waren op de behandeling van één enkel symptoom of aandoening waren uitgesloten (bijvoorbeeld depressie na een beroerte, afasie en neglect. 

Resultaten

Er zijn in totaal 41 artikelen geïncludeerd voor de meta-analyse van deze systematic review. Van de 41 onderzoeken waren er 26 gericht op patiënten met traumatisch hersenletsel en 15 op patiënten die een beroerte hebben doorgemaakt. Er zijn tabellen gemaakt waarin een overzicht gegeven is van de hoeveelheid geïncludeerde studies (k), de hoeveelheid deelnemers voor elk van deze studies (n) en de karakteristieken van elk van deze studies. 

De resultaten impliceren dat methylfenidaat een significant effect heeft op het cognitief functioneren, waarbij de sterkte van dit verband klein, maar robuust is. Omdat relatief veel studies onderzoek hebben gedaan, kon er een ‘diepte analyse’ voor methylfenidaat werden gedaan. Deze analyse liet zien dat patiënten met traumatisch hersenletsel significante vooruitgang lieten zien op het uitvoerend geheugen, tempo van informatieverwerking, inhibitievermogen en variëteit in reageren.
In de groep van de cholinerge middelen werd een significant effect gevonden voor donepezil op het cognitief functioneren. Kanttekening hierbij is dat dit werd gebaseerd op drie relatief kleine studies (totale n van 14-26). 

Het artikel zal worden gedeeld, neem gerust een kijkje in deze tabellen als je hier meer over wilt weten.

Discussie

Dit onderzoek heeft beperkingen en sterke punten. Dit is de eerste studie die de effecten van alle beschikbare farmacotherapeutische middelen heeft onderzocht gericht op het verbeteren van het cognitief functioneren na zowel traumatisch hersenletsel als een beroerte. De meerderheid van de in deze review opgenomen onderzoeken had een beperkte tot matige bias, waardoor de validiteit van de bevindingen wordt beïnvloedt. Toch bleef het meta-analytische effect van methylfenidaat in stand wanneer alleen de onderzoeken met een laag bias risico werden geïncludeerd.  

Ten slotte is de hypothese geopperd dat placebo-effecten de effecten kunnen imiteren van therapeutisch effect van bepaalde farmacologische middelen, in het bijzonder dopaminerge middelen die worden gebruikt in hersenletsel populaties. Afsluitend moet worden opgemerkt dat de uiting van cognitieve beperkingen na hersenletsel en de respons op de behandeling niet alleen het gevolg van het opgelopen hersenletsel hoeft te zijn, maar ook wordt beïnvloed door risicofactoren zoals leeftijd, eerder hersenletsel, blootstelling aan neurotoxische stoffen en reeds bestaande aandoeningen. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het overwegen van een farmacologische behandeling voor cognitieve stoornissen na hersenletsel. 

Conclusie

Deze studie levert meta-analytisch bewijs voor een klein, gunstig en robuust effect van methylfenidaat op het cognitief functioneren van patiënten met traumatisch hersenletsel. Donepezil kan veelbelovend zijn, maar het bewijs is gebaseerd op een klein aantal onderzoeken met heterogene resultaten. Er is geen robuust bewijs gevonden voor positieve effecten van andere neuromodulerende middelen bij patiënten met hersenletsel. Methylfenidaat kan worden aanbevolen als een effectieve behandelingsoptie om het cognitief functioneren te verbeteren bij patiënten met traumatisch hersenletsel. De resultaten van dit onderzoek kunnen helpen bij de klinische besluitvorming over off-label behandelingsopties en kunnen worden gebruikt bij de ontwikkeling en updates van praktijkrichtlijnen. 

Op dit moment wordt het toepassen van methylfenidaat op kleine schaal toegepast bij het Daan Teeuwes Centrum. Wil je hier meer weten? Stuur dan een mail naar cogniscience@cognitieverevalidatie.nl.